DE19533089C1 - Tacrin-Pflaster - Google Patents

Description

Tetrahydroaminoacridin (Tacrin) wird bei der Alzheimer-Krankheit als ein zentral wirksamer Cholinesterasehemmer verwendet. Seine Cholinesterasehemmung hält etwa 15 h an, also deutlich länger als die Halbwertszeit von Tacrin, die im Bereich von 1,5 bis 3,5 h liegt. Die tägliche Dosisempfehlung variiert zwischen 30 und 160 mg, wobei der therapeutische Blutspiegel im Bereich von 5 bis 70 ng/ml und die Bioverfügbarkeit im Bereich von 10 bis 30% liegt. Bei Patienten, die an der Alzheimer-Krankheit leiden und über eine längere Zeit mit mehreren Tagesdosen an Tacrin behan­ delt werden, läßt sich eine klinische Verbesserung des Gedächt­ nisses und der funktionalen Autonomie beobachten.

Tacrin wird oral in Form des Hydrochlorids eingesetzt (Cognex®). Da die orale Gabe von Tacrin wegen seiner kurzen Eliminationshalbwertszeit in multiplen Dosen erfolgen muß, ande­ rerseits die Freisetzung des Wirkstoffs über eine lange Zeit konstant bleiben sollte, würde eine transdermale Gabe eine ef­ fektivere Arzneimitteltherapie darstellen. Ein zusätzliches Pro­ blem stellen die stark ausgeprägte First-Pass-Metabolisierung und die stark schwankende Pharmakokinetik von Tacrin dar, die eine schlechte Einstellbarkeit der Patienten, das Auftreten von Blutplasmaspitzen sowie eine Erhöhung der Nebenwirkungen und der Toxizität vor allem auf die Leber zur Folge haben. Der hepatotoxische Effekt des Tacrin tritt bei etwa der Hälfte der Patienten auf, wobei ein Anstieg der ALT-Werte bis zum 20fachen der oberen normalen Grenze beobachtet wird. Durch eine kontinu­ ierliche transdermale Gabe von Tacrin könnte er zu konstanteren und niedrigeren therapeutisch wirksamen Plasmaspiegeln und somit zu geringeren Nebenwirkungen vor allem auf die Leber führen, zumal der hohe First-Pass-Effekt und die geringe Bioverfügbar­ keit wegfallen sollten.

Aus GB-A-2 163 347 ist ein Pflaster zur topischen Applikation (Anspruch 6) mit einer äußeren Abdeckschicht und einer Innen­ schicht als Reservoir (Anspruch 7) bekannt, wobei das Reservoir eine Wirkstoffkombination mit u. a. Tacrin und eine niedere Fettsäure als Vehikel enthält.

EP-B-0 332 147 beschreibt ein transdermales System mit einem Ge­ halt an

• (a) Diphenhydramin, Tetrahydroaminoacridin, Atenolol, Tazi­ fyllin, 2-Methoxy-4-[2-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)ethenyl]- phenol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindungen als Wirkstoff,
• (b) einem Propylenglycoldiester von Caprylsäure und Caprinsäure (Migliol) und
• (c) Kieselsäure.

Migliol erhöht in diesem transdermalen System den Substanzflux durch Mäusehaut im Vergleich zu einer Formulierung ohne Migliol. Fakultativ kann ein Permeationsbeschleuniger in Form eines Lö­ sungsmittels zugegeben werden, beispielsweise Alkohol. Alkohol reizt jedoch die Haut, trocknet sie aus und schädigt sie. Der Einsatz von Ethanol ist kritisch zu beurteilen, da er die natür­ liche Lipidschicht der Haut stört und sie austrocknet und reizt. Hinzu kommt, daß nach EP-B-0 499 662 die Freisetzungskontrolle des Wirkstoffs nicht optimal ist.

So wird nach der EP-B-0 499 662 ein zweilagiges Verbundlaminat als transdermales System vorgesehen, das aus

• A) einer Schicht I mit einer Komponente A, die aus einem Lö­ sungsmittel und einem aktiven Wirkstoff in einem teilweise ausgehärteten Elastomeren besteht, und
• B) einer Schicht II auf der Schicht I besteht, die eine Kompo­ nente B umfaßt, die aus einem Lösungsmittel und einem Wirk­ stoff in einem makroporösen Formkörper mit einer Porengröße von 10 bis 100 µm besteht.

Als Beispiel für einen Wirkstoff wird unter anderem 1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinamin (THA = Tacrin) genannt. Als Lösungsmit­ tel für die Komponenten A und B werden Alkohole vorgeschlagen, beispielsweise Ethanol. Durch Ethanol wird jedoch wiederum die Haut ausgetrocknet, gereizt und geschädigt.

Zudem ist das aus EP-B-0 499 662 bekannte schwammartige trans­ dermale System dick und unflexibel und somit bei Anwendung durch den Patienten nicht sehr praktikabel, da das System sich durch seine Höhe exponiert, leicht ungewollt entfernbar ist und Kör­ perbewegungen nicht sehr gut mitmacht.

Das aus EP-B-0 499 662 bekannte transdermale System wird dadurch hergestellt, daß man

• (a) einen Wirkstoff mit einem Lösungsmittel und einer härtbaren Elastomerkomponente mischt,
• (b) die erhaltene Komponente A zu einer teilgehärteten Schicht I gießt,
• (c) einen Wirkstoff in einem Lösungsmittel löst,
• (d) die erhaltene Lösung in einen makroporösen Formkörper ein­ führt und Komponente B erhält, die die Schicht II bildet,
• (e) Schicht II auf Schicht I laminiert und gegebenenfalls das anfallende Laminat zu Pflastern gewünschter Größe zuschnei­ det.

Diese Herstellung ist schwierig nachvollziehbar, kompliziert und führt außerdem zu wenig reproduzierbarem Blutspiegel, möglicher­ weise durch die schlecht kontrollierbare Teilhärtung des Elasto­ meren. Wenn außerdem bei diesem sehr kostenaufwendigen Verfahren über mehrere Minuten eine erhöhte Temperatur von beispielsweise 160°C angewendet wird, kann dadurch der Wirkstoff abgebaut wer­ den. Neben der Frage, wie eine Aluminiumfolie auf den makropo­ rösen Schwamm aufzulaminieren ist, bleibt die Frage offen, wie das transdermale System am Patienten appliziert werden kann, da offensichtlich kein klebendes Element vorgesehen ist.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein reproduzierbar und ko­ stengünstig herzustellendes, hautverträgliches und anwender­ freundliches transdermales System vorzusehen. Dieses transder­ male System soll eine effektive Arzneimitteltherapie gewährlei­ sten, bei der die Freisetzung des Wirkstoffs über eine lange Zeit konstant bleibt. Es soll ferner konstante, niedrige und therapeutisch wirksame Plasmaspiegel garantieren und somit zu geringeren Nebenwirkungen führen, vor allem auf die Leber.

Dazu wird erfindungsgemäß ein transdermales System beziehungs­ weise Pflaster mit einer äußeren Abdeckschicht, einer selbstklebenden Matrix und einer entfernbaren Schutzschicht vorgesehen, bei dem die Matrix

• - Tacrin oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff neben
• - einem hydrophilen schwerflüchtigen Lösungsmittel und
• - einem lipophilen schwerflüchtigen Lösungsmittel enthält.

In Hinblick auf die Anstrengungen, die nach EP-B-0 499 662 unternommen wurden, um ein Pflaster mit Tacringehalt vorzusehen, konnte nicht erwartet werden, daß sich mit einem erfindungsgemä­ ßen Pflaster befriedigende Ergebnisse erreichen lassen würden. Das erfindungsgemäße Pflaster läßt sich darüber hinaus kostengün­ stig, reproduzierbar und ohne größere Wärmebelastung herstellen. Das erfindungsgemäße Pflaster ist dünn, hautverträglich, flexi­ bel und sehr gut auf die Haut applizierbar.

Das erfindungsgemäße Pflaster unterscheidet sich von einem Pfla­ ster nach EP-B-0 332 147 dadurch, daß der Wirkstoff nicht aus einem Gel unter Verwendung von Kieselsäure als Gelierungsmittel austritt, vielmehr aus einer selbstklebenden Matrix ohne Gehalt an Kieselsäure. Mit dem erfindungsgemäßen Pflaster wird auch be­ wußt darauf verzichtet, den Wirkstoff wie bei EP-B-0 499 662 in zwei verschiedenen Schichten vorzusehen, die ein Laminat bilden. Vielmehr wird der Wirkstoff in einer einzigen Schicht des erfin­ dungsgemäßen Pflasters vorgesehen, bei der es sich um eine selbstklebende Matrix handelt.

Nachdem für orale Applikation die empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 30 bis 160 mg und der therapeutische Blutspiegel im Bereich von 5 bis 70 ng/ml liegen, war nicht zu erwarten, daß ein Pflaster zur transdermalen Applikation mit einer vergleich­ baren Wirkstoffmenge beladbar und vergleichbare Blutspiegel er­ zielbar sein würden.

Für das erfindungsgemäße Pflaster kann man eine Matrix auf Poly­ acrylatbasis, Silikonbasis oder Polyisobutylenbasis vorsehen. Derartige Matrices sind im Stand der Technik vorgegeben. Ledig­ lich beispielhaft sei für eine Polyacrylat-Matrix auf DE-B-39 33 460, eine Silikon-Matrix auf DE-A-43 39 400 und eine Polyisobutylen-Matrix auf EP-A-0 186 019 verwiesen.

Das erfindungsgemäße Pflaster kann durch

• - einen Gehalt an einem hydrophilen schwerflüchtigen Lösungsmit­ tel von mehr als 0 bis 70 Gew.-% und
• - einen Gehalt an einem lipophilen schwerflüchtigen Lösungsmit­ tel von mehr als 0 bis 70 Gew.-%

gekennzeichnet sein, wobei der Gehalt an beiden Lösungsmitteln zusammengenommen nicht mehr als 70 Gew.-% ausmacht (jeweils be­ zogen auf das Matrixgewicht).

Für ein erfindungsgemäßes Pflaster kann man als hydrophiles schwer flüchtiges Lösungsmittel beispielsweise Propylenglykol, 1,2-Pentandiol, Glycerin oder Transcutol® verwenden. Propylen­ glykol und Glyzerin werden bereits mit EP-B-0 499 662 vorge­ schlagen, allerdings für das vorstehend diskutierte abweichende transdermale System.

Ferner kann man für das erfindungsgemäße Pflaster als lipophiles schwer flüchtiges Lösungsmittel beispielsweise Copherol, Pro­ pylenglykol-Dicaprylat/Dicaprat, wie Migliol®, Isopropylmyristat oder Cetiol®, beispielsweise Cetiol HE, verwenden. Isopro­ pylmyristat wird bereits mit EP-B-0 332 147 und Migliol® wird be­ reits mit EP-B-0 332 147 und EP-B-0 499 662 vorgeschlagen, je­ weils jedoch für die vorstehend diskutierten abweichenden trans­ dermalen Systeme.

Beim erfindungsgemäßen Pflaster überrascht besonders, daß eine Kombination von hydrophilem schwerflüchtigen Lösungsmittel mit lipophilem schwerflüchtigen Lösungsmittel zu einer deutlich hö­ heren Hautpermeationsrate als mit jedem Lösungsmittel für sich allein führt.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Tacrinbase wird in Ethanol gelöst, die Lösung wird einer Lösung von Acrylatklebstoff (z. B. Duro-Tak® 326-1753 und ggf. weiteren Hilfsstoffen in Ethylacetat und n-Hexan zugefügt und homogen gemischt. Die Lösung wird mit einer Naßschichtdicke von 450 µm mittels eines Ziehrakels auf eine silikonisierte Polyesterfolie (z. B. Hostaphan®) aufge­ tragen und bei 50°C 1 h getrocknet. Die getrocknete Schicht wird mit einer 15 µm starken Polyesterfolie laminiert. Aus dem Laminat werden mittels einer geeigneten Stanze TTS mit Flächen von 10, 20, 30 und 40 cm² ausgestanzt. Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Zusammensetzungen wurden nach obenstehendem Beispiel hergestellt und die in-vitro-Permeation durch isolierte Haut weiblicher Nacktmäuse gemessen.

Erläuterungen zur Tabelle

• - Tacrin-Base: Konzentration in der fertigen Matrix 20%;
• - lipophiler Enhancer: Konzentration verschiedener lipophiler Enhancer, wie Copherol® F 1300, Miglyol® 840, Isopropylmyristat;
• - hydrophiler Enhancer: Konzentration hydrophiler Lösemittel wie Propylenglycol, Glycerin, Transcutol;
• - µg/cm²/Zelle: in 48 h permeierte Substanzmenge

Tabelle 1 verdeutlicht auf eindrucksvolle Weise, wie die Kombi­ nation eines hydrophilen und lipophilen Enhancers eine überaddi­ tive Hautpermeation im Vergleich zu den Hautpermeationswerten des hydrophilen und lipophilen Enhancers allein bewirkt.

Tabelle 1

Claims (5)

1. Pflaster zur transdermalen Applikation mit einer äuße­ ren Abdeckschicht, einer selbstklebenden Matrix und einer ent­ fernbaren Schutzschicht, wobei die Matrix

• - Tacrin oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff neben
• - einem hydrophilen schwerflüchtigen Lösungsmittel und
• - einem lipophilen schwerflüchtigen Lösungsmittel enthält.

2. Pflaster nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Matrix auf Polyacrylatbasis, Silikonbasis oder Polyisobutylenba­ sis.

3. Pflaster nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch

• - einen Gehalt an einem hydrophilen schwerflüchtigen Lösungsmit­ tel von mehr als 0 bis 70 Gew.-% und
• - einen Gehalt an einem lipophilen schwerflüchtigen Lösungsmit­ tel von mehr als 0 bis 70 Gew.-%,
  wobei der Gehalt an beiden Lösungsmitteln zusammengenommen nicht mehr als 70 Gew.-% ausmacht (jeweils bezogen auf das Matrixge­ wicht).

4. Pflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ge­ kennzeichnet durch Propylenglykol, 1,2-Pentandiol, Glycerin oder Transcutol® als schwerflüchtiges hydrophiles Lösungsmittel.

5. Pflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ge­ kennzeichnet durch Copherol®, Migliol®, i-Propylmyristat oder Ce­ tiol® als schwerflüchtiges hydrophiles Lösungsmittel.